Sportreporter Raymond Barone alias Ray Romano weiß, was es heißt, als Oberhaupt in einer chaotischen Familie der Neunziger zu bestehen. Da sind zum einen seine Frau und genervte Mutter Debra alias Patricia Heaton, seine 5jährige Tochter Ally und die 20 Monate alten Zwillingssöhne Michael und Geoffrey. Familienidylle pur, gäb's da nicht seine neugierige Verwandtschaft, die sich ständig in alles einmischt...
Die Serie konzentriert sich hauptsächlich auf die Abenteuer der vier Kinder Stan Marsh, Kyle Broflovski, Eric Cartman und Kenny McCormick in der fiktionalen Kleinstadt South Park in den Rocky Mountains in den USA der Gegenwart. Neben den vier Hauptcharakteren wird die Stadt von einer Reihe von zusätzlichen Charakteren bevölkert.
Die Missgeschicke des glücklosen Cafébesitzers René Artois und seine Eskapaden mit der Résistance im besetzten Frankreich.