Department S ist die internationale Eliteeinheit von Interpol, welche in Paris stationiert ist. Das Team bilden der Amerikaner Stewart Sullivan und Krimiautor Jason King außerdem die Computerspezialistin Annabelle Hurst der mit ihrem weiblichen Instinkt kein Detail entgeht, der Chef ist Sir Curtis Seretse. Sie lösen weltweit scheinbar unlösbare Fälle, bei denen Polizei- oder Geheimdienste an ihre Grenzen geraten.
Die jungen Polizeibeamten Willie, Mike und Terry wenden immer wieder unorthoxe Methoden in ihrer Arbeit an und stoßen damit oft auf das Unverständnis ihrer diensterfahreneren Kollegen.
Kommissar "Richie" Moser alias Tobias Moretti rettet den Polizeihund Rex, der bei einer Schießerei seinen Hundeführer und Besitzer verliert, und nimmt ihn unter seiner Obhut. Seitdem sind die beiden unzertrennlich und lösen gemeinsam brenzlige Kriminalfälle und überlisten die Täter mit Witz, Charme und viel Spannung!