Die Serie handelt von der Jugendzeit der Hauptdarsteller auf der Upper East Side New Yorks und ihrem Umfeld. All ihre Handlungen, Fehler und Gerüchte um sie werden von der anonymen New Yorker Bloggerin Gossip Girl berichtet und kommentiert. Es geht um Konflikte zwischen Eltern und ihren Kindern, zwischen reich und weniger reich und um Themen wie Freundschaft, Intrigen, Liebe, Sex, Eifersucht, Depression, Alkohol und Drogen. Im Mittelpunkt der Serie stehen Serena van der Woodsen und ihre beste Freundin Blair Waldorf sowie deren Freunde Nathaniel Archibald, Chuck Bass und Daniel Humphrey.
Die Zwillinge Sterling und Blair müssen ihren Schulalltag im konservativen Süden der USA fortan mit ihrer Existenz als Kopfgeldjägerinnen unter einen Hut bringen.
In einer Welt, in der eine App den Menschen heimliche Verehrer in deren Umgebung aufzeigt, erlebt Kim Jojo zwar private Widrigkeiten, aber auch eine junge Liebe.
Shou Kazamatsuri wechselt zum 2. Jahr der Mittelschule von der Musashinomori-Schule, die die regional stärkste Schulfußballmannschaft besitzt, zur Sakurai Jousui-Schule, da er bei Musashinomori auf der dritten Ersatzbank war und trotz unermüdlichen harten Einsatz nicht mehr als Fußballgrundlagen, Konditionstraining oder Reinigung von Bällen und Fußballschuhen machen konnte. Außerdem erkannte er, dass seine Senpais in der Fußballmannschaft ihn, nicht zuletzt wegen seiner geringen Körpergröße von 146 cm, weder ernst nahmen als Fußballspieler, noch irgendwelche Zukunft als Spieler bei Musashinomori einräumten. Shou erhofft sich vom Schulwechsel endlich richtig Fußball spielen zu können und seine Freude am Fußball entfalten zu können.