Musiklegende Dewey Cox hat den Rock'n'Roll gelebt wie kaum ein anderer. Sobald er seine Familie verließ und seinen Bruder mit der Machete halbierte, stürmte er die Hitparaden. Seine kinderreiche Ehe mit Edith hält nicht, schläft er doch mit 411 Frauen, zeugt 22 Kinder und halb so viele Stiefkinder. Doch dann findet er in der Background-Sängerin Darlene die Liebe seines Lebens - nur um Jahre später wieder Privatleben und Karriere zu ruinieren.
Derek hat den Blues im Blut und das nicht nur auf der Bühne. Als der Sänger nach einem Selbstmordversuch in einer Psychiatrie aufwacht, trifft er auf Adam, seinen größten Fan und Alptraum. Doch wen Adam in sein Herz schließt, den lässt er so schnell nicht wieder los.
Eugene Martone fordert den Teufel und sein eigenes Schicksal heraus. Mit einer gelungenen Mischung aus Abenteuer, Romantik und Musik entführt der Film den begabten jungen Gitarristen Martone in eine gefährliche und zugleich faszinierende neue Welt. Besessen davon, das Geheimnis des Blues zu ergründen, macht sich der junge Musiker auf die Suche nach dem chronisch übellaunigen Willie Brown einen Meister auf der Blues-Harmonika, und befreit ihn aus dem Gefängnis. Das ungleiche Paar schlägt sich von New York nach Mississippi durch, wobei Martone ständig auf der Suche nach dem großen Durchbruch ist und Brown versucht, aus einem Vertrag herauszukommen, den er vor Jahren mit dem Teufel geschlossen hat. Unterwegs lernt Martone die hübsche Ausreißerin Frances kennen und verliebt sich in sie.
Gleich nachdem Jake Blues aus dem Gefängnis entlassen wird, besuchen er und sein Bruder Elwood das Waisenhaus, in dem sie großgezogen wurden. Dort müssen sie erfahren, dass das Waisenhaus an das Kultusministerium verkauft werden soll. Es gibt nur eine Chance auf Rettung: Innerhalb von elf Tagen muss die Grundsteuer bezahlt werden. Die Brüder beschließen das Geld aufzutreiben, indem sie ihre alte Blues-Band wieder zusammenstellen und ein großes Konzert geben.
Nach 18 Jahren Gefängnis wird Elwood entlassen und erfährt, daß sein Bruder Jake inzwischen verstorben ist. Bei seiner in die Jahre gekommenen "Pinguintante" erfährt er, daß auch Curtis verstorben ist, jedoch einen unehelichen Sohn hatte. Der ist inzwischen Polizist, doch Elwood schafft es, ihm das Geld für ein neues Bluesmobil abzunehmen, allerdings illegal. Da er jedoch eines der Waisenkinder, den kleinen Buster, mitgenommen hat, als er nun die Band wieder zusammenbringen will, hat er wieder die Polizei an den Hacken. Und dabei bleibt es natürlich nicht auf dem Weg zu einem R&B-Wettbewerb quer durch die USA...
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