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Rick Castle ist einer der erfolgreichsten Krimiautoren weltweit. Doch sein Rockstarleben reicht ihm nicht - dieser Haudegen sucht nach neuen Herausforderungen. Und die findet er in der Arbeit mit der schlauen und attraktiven Detective Kate Beckett. Woche um Woche lösen sie gemeinsam Verbrechensfälle, wobei ihre Partnerschaft stärker wird. Sie könnten gemeinsam ein neues Kapitel der Verbrechensbekämpfung schreiben.

Gil Grissom und sein Team arbeiten für die Polizei von Las Vegas in der forensischen Abteilung. Sie finden und analysieren Spuren, die von den Tätern an ihren Tatorten zurückgelassen werden. Aus diesen Spuren können sie schließlich den Täter ermitteln, auch auf den ungeahntesten Wegen. Bis zum Schluss bleibt unklar, wer der Täter ist. Ist es der eifersüchtige Ehemann, der Sohn in Geldnöten oder doch der Gärtner? Zum Team gehören neben Grissom vier weitere Forensiker Chaterine Willows, Warrick Brown, Nick Stokes und Sarah Siddle, der Laborant Greg Sanders, Polizist Capt. Jim Brass und der Pathologe Dr. Al Robbins.

Ihre Chancen auf Erfolg sind gering - und jeder Fall ein Wettlauf gegen die Zeit. Agent Jack Malone und das Team der FBI Einheit für Vermisstenfälle setzen die neuesten Profiler-Methoden ein, um sich von der Persönlichkeit des Gesuchten ein Bild machen zu können. Keine Lügen, Täuschungen oder Ablenkungsmanöver halten ihren unerbittlichen Ermittlungen stand. Denn sie wissen Bescheid. Indem sie alle Einzelheiten im Leben eines Vermissten analysieren, finden sie heraus, wo er sich aufhalten könnte. Wenn man weiß, wer sie sind, bekommt man auch heraus, wo sie sind. Für Fehler bleibt allerdings keine Zeit. Denn wenn man das Opfer nicht innerhalb von 48 Stunden aufspürt, ist es höchstwahrscheinlich tot.

Die Polizeibeamte Lilly Rush, die in der Mordkommission von Philadelphia arbeitet, hat sich zur Spezialistin für Fälle entwickelt, die bereits Jahre alt sind und nie aufgeklärt werden konnten.

Special Agent Sam Cooper (Forest Whitaker) führt eine Eliteeinheit des FBI, die zu unkonventionellen Ermittlungsmethoden greift, um besonders gefährliche Kriminelle festzunageln. Dabei verlässt sich der mental wie psychisch starke Anführer auf ein handverlesenes Team von Profilern und versucht stets, die politische Bürokratie zu meiden. Zu seiner Einheit gehören der frühere britische Elite-Soldat Mick Rawson (Matt Ryan) sowie der ehemalige Kleinkriminelle John ‚Prophet‘ Sims (Michael Kelly). Gina LaSalle (Beau Garrett), eine schlagfertige Agentin mit einem ganz besonders feinem Wahrnehmungsvermögen, ergänzt das Team.