Amateur-Ermittlerin Darby Hart wird gemeinsam mit elf anderen Gästen von einem geheimnisvollen und zurückgezogen lebenden Milliardär an eine abgelegene und schillernde Örtlichkeit eingeladen. Als einer der Gäste tot aufgefunden wird, liegt es an Darby zu beweisen, dass es eben doch Mord war. Doch dabei muss sie gegen allerlei gegensätzliche Interessen ins Felde ziehen – und das, bevor sich der Mörder sein nächstes Opfer sucht.
Mayday stellt in jeder Folge den Flug nach, wobei die Folgen jeweils am Flughafen beginnen. Die Innenaufnahmen werden mit Schauspielern gedreht, die Außenansichten sind Animationen. Der ganze Flug wird mit Unglück und Folgen realitätsnah dargestellt. Wenn möglich, werden auch Interviews mit Augenzeugen oder Passagieren in die Handlung eingebettet. Nachdem der Flug und das Unglück dargestellt wurden, werden die Untersuchungen nachgestellt. Am Ende wird ein kurzes Fazit gezogen.