Wenige Tage nach den Ereignissen des ersten Teils landet das Virus in Wasserflaschen in der örtlichen Highschool, wo gerade ein Frühlingsball organisiert wird. John möchte eigentlich mit seiner seit Jahren angebeteten Traumfrau Cassie hingehen, die seit kurzem von ihrem Freund getrennt ist. Allerdings lehnt sie seine Einladung ab, da ihr Bruder momentan krank ist. Deprimiert zieht er sich in sein Bett zurück und befürchtet schon einen Splatterfilmabend mit seinen Freunden, die es ebenfalls nicht auf den Ball zieht. Sein Kumpel Alex macht am Tag des Balls jedoch die Bekanntschaft von Liz, die gerade von ihrem Freund sitzengelassen wurde und Alex aus Rache oral befriedigt. Sie stellt ihm in Aussicht, vielleicht auf dem Ball zu erscheinen, weshalb er John überredet, mit zur Party zu kommen. Doch mittlerweile haben viele vom Wasser getrunken - und die, die es bisher nicht taten, erwartet in der Bowle noch eine böse Überrachung.
Gestresst und genervt versucht Della Myers "last minute"-Einkäufe zum Heiligabend zu erledigen, der Parkplatz der Mall ist jedoch mehr als voll. Einem Autofahrer der es geschafft hat gleich zwei Parkplätze zu belegen hinterlässt sie schriftlich deutlich ihre Meinung. Dummerweise stellt sich der Fahrer des Fahrzeugs als Kleinkrimineller mitsamt Gang heraus. Diese warten auf Della und machen schnell deutlich, das sie keinerlei Spaß verstehen. Als ein Wachmann ihr zu Hilfe kommt eskaliert die Situation, der Wachmann liegt tot da und für Della ist jetzt klar, das sie die nächste ist, denn Zeugen kann die Gruppe um Chuckie gar nicht gebrauchen.Ihre Flucht endet jedoch bereits nach kurzer Fahrt in einem Waldstück, Della greift sich den Werkzeugkoffer des Wagens und macht sich bereit um ihr Leben zu kämpfen...
Im Mittelpunkt des Films stehen eine Frau und drei Männer, deren Leben miteinander lose verbunden sind, die aber alle auf die eine oder andere Weise von der Welt abgeschnitten sind. Bill ist diesbezüglich das offensichtlichste Beispiel. Er meidet den Kontakt zu anderen, spricht nicht viel und scheint fast eine Form von Homophobie ausgebildet zu haben. Weil er nachts arbeitet, schläft er tagsüber in seinem anonymen kleinen Appartement, und die Traumwelt ist seine einzige Möglichkeit, seinem Wachgefängnis zu entrinnen. Seinen Job als Hausmeister übt er seit Jahren in der Firma seines ehemaligen Schulkameraden Gary aus. Als letzterer immer öfter des Abends am Schreibtisch einschläft, laufen sich die beiden zum ersten Mal über den Weg, obwohl sie seit Jahren denselben Arbeitgeber haben.
Jimmy Vaughn ist FBI-Agent im Undercover-Einsatz: Seit Monaten infiltriert er ein mächtiges Drogensyndikat mit dem Ziel, die wahre Identität des nur unter dem Namen “Ziggy” bekannten Kopfes der Organisation herauszufinden. Als ihn der Drogenboss auffordert, den Buchhalter der Organisation zu foltern, um Informationen über verschwundene Gelder zu erlangen, sieht sich Jimmy vor einem schwierigen moralisches Dilemma: Verweigert er den Auftrag, fliegt seine Identität auf…
Sie leben im Keller eines heruntergekommenen und verlassenen Gebäudes, sie essen, was sie in Müllcontainern finden, organisieren ihr Geld mit kleinen Betrügereien. Angelo (Joey Dedio) ist der Anführer der gestrandeten Kids: ein Möchtegern-Rockstar aus Texas, eine Prostituierte aus Rumänien und viele andere bilden den Bodensatz, wie er in vielen Großstädten zu finden ist, den aber niemand wahrnehmen möchte. Die Kids und Teenager wünschen sich nur eines: ein besseres Leben!